De San - Diagnostisch Handboek

16.1

Intoxicaties


	- 16 Intoxicaties - 16.1 Therapeutic Drug Monitoring - 16.1.2 TDM - 16.1.2.5 Uitvoering van TDM

16.1.2.5 Uitvoering van TDM

Welke indicaties voor bepaling van serumconcentraties van geneesmiddelen?
TDM is het met behulp van bepalingen van geneesmiddelenconcentraties in serum (bloed) nagaan of de dosering voor die speciale patiënt, op dat moment en voor die bepaalde aandoening, juist is en/of de dosis, de toedieningsweg en/of -vorm moet worden aangepast. Een tweede indicatie voor TDM is de controle van de therapietrouw. TDM kan veelal een goed inzicht geven of de patiënt zelf te veel of te weinig van de voorgeschreven medicatie heeft ingenomen.
Daarnaast bestaat soms de mogelijkheid een inzicht te krijgen of de patiënt ook andere medicatie inneemt (vrij verkrijgbare geneesmiddelen, medicatie van andere patiënten, van Internet of meegenomen van vakantie, enz.).

Voor de huisarts bestaan voor het laten bepalen van de concentratie van een geneesmiddel de volgende indicaties:
a. er is een kleine therapeutische breedte; d.w.z. het verschil tussen subtherapeutische en toxische concentratie is klein.
b. er is sprake van verzadigingskinetiek in het therapeutisch gebied: een kleine verhoging van de dosis geeft meteen een sterke verhoging van de concentratie en van het effect.
c. afwijkende kinetiek.
d. vermoeden van intoxicatie.
e. vermoeden van verslaving/misbruik.
f. geen klinisch effect of een effect dat anders is dan werd verwacht.
ad a. Stoffen met een kleine therapeutische breedte zijn bv. digoxine, lithium, theofylline, ciclosporine A, anti-aritmica en antiepileptica.
ad b. Bv. theofylline, fenytoïne.
ad c. Afwijkende kinetiek zien we ondermeer bij baby's, bejaarden en mensen met lever- of nierfunctiestoornis. De CYP status (blz.295) is vooral van belang bij psychofarmaca en HIV middelen.
ad d. Indien een huisarts een intoxicatie vermoedt is het zinvol de patiënt direct naar een ziekenhuis te sturen. Sommige stoffen geven echter zowel bij onder- als bij overdosering een gelijksoortig klinisch beeld, zoals bv. anti-epileptica (convulsies) en anti-aritmica (aritmieën).
ad e. Mensen kunnen aan zeer veel stoffen verslaafd zijn of deze misbruiken. Het wil geenszins zeggen dat ze alleen zijn verslaafd aan geneesmiddelen die de arts heeft voorgeschreven.
Zeer berucht in deze zijn:
- middelen vallend onder de opiumwet: heroïne, cocaïne, amfetaminen en afgeleiden (zoals XTC), methadon.
- alcohol (pas op voor methanol, aceton, antivries!).
- slaapmiddelen, met name benzodiazepinen, eventueel barbituraten en zolpidem.
- laxantia en/of diuretica.
- snuifmidelen (lijm, benzine, gas, ‘tri’).
- pijnstillers.
- nicotine, cafeïne.

In sommige gevallen kan het zinvol zijn urine (bv. op laxantia en diuretica) of bloed te laten controleren op dit misbruik.
Urine, verkregen zonder dat 100% zeker is dat het van de patiënt zelf is, heeft geen waarde om te laten onderzoeken op misbruik van stoffen! Dit is ook het geval als de patiënt tenminste een halve liter water heeft gedronken binnen een uur vóór de urinelozing. Het is daarom altijd van belang in datzelfde monster ook het kreatininegehalte te bepalen. Urinemonsters met een extreem lage kreatinineconcentratie (<2 mmol/l), doordat de patiënt (opzettelijk) teveel gedronken heeft of de urine verdund heeft, zijn niet geschikt om te interpreteren.
Pas op: verslaafden houden zichzelf, U en iedereen voor de gek. Urine komt veelal niet van henzelf of is aangelengd met water of appelsap! Men denke daarbij ook aan de ‘opvallend’ hoge urine-pH of lage urine-osmolaliteit!
ad f. Geen klinisch effect of anders dan verwacht kan onder meer het gevolg zijn van:
- onvoldoende absorptie of farmaco-kinetische of -dynamische interacties (zie bv. de factoren bij co-medicatie van theofylline onder ad B. Distributie, blz. 294).
- verkeerde toediening (bv. zetpil i.p.v. klysma).
- verkeerde diagnose (ander micro-organisme dan waartegen de ingestelde antimicrobiële therapie is gericht en derhalve ongevoelig).
- resistentie (acenocoumarol).
- vergissing (arts, apotheker, industrie, verpleegkundige, patiënt).
- onvoldoende therapietrouw. De therapietrouw is bij 10 à 20% van de patiënten slecht.
De motivatie tot nauwkeurig medicijngebruik kan sterk afnemen als:
- de dosering te ingewikkeld wordt.
- de patiënt jarenlang profylactisch geneesmiddelen moet slikken.
- een opsomming van veel bijwerkingen in de bijsluiter staat. Bv. valproïnezuur: gewichtstoename en haarverlies.
- een driemaal daagse dosering (ergo eenmaal overdag op school).
- een vieze smaak van het geneesmiddel.

Enkele voorbeelden van ‘geen effect’
Bejaarden zijn veelal vergeetachtig hetgeen kan leiden tot onder- of overdosering (cave slaapmiddelen op het nachtkastje!).
Een goed voorbeeld van verschillende oorzaken van ‘geen effect’ is bv. acenocoumarol (Sintrom^®). Normaliter zal de dosering van Sintrom^® geschieden op basis van de stollingstijd. Constateert de arts dat de stollingstijd bij hoge dosering nog steeds te lang is, dan kan dit het gevolg zijn van: 1. niet innemen (slechte therapietrouw), 2. onvoldoende biologischebeschikbaarheid (absorptiestoornis, dus hoger doseren of warfarine spuiten) of 3. coumarineresistentie (hoge concentratie in bloed en toch geen effect). Bij coumarineresistentie zal helaas heparine moeten worden gespoten. Bij deze keuze kan een bepaling van de concentratie van acenocoumarol helpen. Immers een niet meetbare concentratie doet een ‘non-compliance’ vermoeden; een lage concentratie een absorptie stoornis en een ‘therapeutische concentratie’ zonder het gewenst effect een coumarineresistentie. Verder is hierbij de CYP450 status van belang.

Bijkomstige bepalingen (ter controle van de patiënt)
Het is bekend dat vele geneesmiddelen acute of chronische functiestoornissen teweeg kunnen brengen. Berucht zijn nier- en gehoorbeschadiging door aminoglycosiden en salicylzuur, beenmergbeschadiging bij flucytosine (boven 100 mg/l serum), enz..
Bij deze functiestoornissen of afwijkende uitslagen van klinisch chemische parameters moet men bedacht zijn op sterk verhoogde toxiciteit van geneesmiddelen.

Voorbeeld
De kalium-afhankelijke toxiciteit van digoxine (i.e. verhoogde toxiciteit in therapeutische gebied als gevolg van hypokaliëmie, hypercalciëmie of hypothyreoïdie).
Een arts zal derhalve altijd in de literatuur moeten lezen of de apotheker vragen welke bijkomende bepalingen zinvol (kunnen) zijn bij een ingestelde farmacotherapie.
Opmerking: in hoofdstuk ‘Diagnostiek van aandoeningen van lever en galwegen’ wordt de verhoogde synthese (en verhoogde activiteit in bloed) van γ-glutamyltransferase als gevolg van toegediende geneesmiddelen behandeld.

Serum of plasma?
De meeste geneesmiddelen bevinden zich in het serum en niet in de erytrocyten. Daarom bepalen we gemakshalve de geneesmiddelen in serum. Moet evenwel het geneesmiddel in plasma of volbloed worden bepaald, dan is altijd een anticoagulans in het afnamebuisje nodig (meestal heparine of EDTA). Het verschil in uitkomsten bij gebruik van plasma of serum is meestal te verwaarlozen. Anderzijds kunnen anticoagulantia (met name heparine) de bepaling storen: heparine kan in de bloedafnamebuis het geneesmiddel van de eiwitten verdringen, met als gevolg dat de vrije fractie hoger wordt, het vrije geneesmiddel zich dan verdeelt over de erytrocyten die vervolgens - na het afdraaien tot plasma - worden verworpen. Plasma heeft voordeel boven serum indien weinig bloed voorhanden is. Ook is de kans op hemolyse bij het afcentrifugeren van bloed ter verkrijging van plasma kleiner dan bij het afcentrifugeren ter verkrijging van serum.
In de literatuur spreekt men meestal van plasma. Ook bij ‘trials’ wordt meestal plasma gebruikt. Immers bij instabiele stoffen of geneesmiddelen, waarvan de stabiliteit bij kamertemperatuur nog onvoldoende bekend is, zet men de bloedbuis direct na afname in ijs. In ijs zal bloed zeer langzaam stollen, maar juist wel tijdens de analyse. Om dit te voorkomen plaatst men gehepariniseerd bloed op ijs tot het moment van afcentrifugeren. Het dan verkregen plasma wordt dan meteen bij -20 °C of zelfs -80 °C ingevroren. Berucht zijn de gelbuizen in de TDM. Van enkele geneesmiddelen, zoals de tricyclische antidepressiva, is het bekend dat deze aan de gel binden en een te lage concentratie wordt gevonden. Van de meeste geneesmiddelen is niet bekend of ze aan de gel binden. Derhalve is het vooralsnog aan te bevelen deze buizen voor TDM niet te gebruiken.

Urine
Geneesmiddelconcentraties bepalen we liever niet in urine. Immers de relatie concentratie - effect is beter in serum dan in urine. Urine bevat meer metabolieten en storende stoffen.

Speeksel
Sommige onderzoekers geven de voorkeur aan speeksel als matrix voor geneesmiddelonderzoek. Met name voor cohortstudies, omdat de logistiek van het verzamelen van speeksel soms gemakkelijker is dan het prikken van bloed of verzamelen van urine. Daarnaast is voor de meeste stoffen de speekselconcentratie gerelateerd aan de vrije plasma concentratie. Aan het bepalen van speekselconcentraties kleven ook nadelen, zoals :
- grote inter- en intra-individuele verschillen in de verhouding speeksel/plasmaconcentraties.
- speekselconcentaties van zuren of basen zijn afhankelijk van de pH van het speeksel (dus stimulatie met citroenzuur kan de ratio serum/speeksel veranderen!).
- de concentraties zijn vaak te laag voor routine analyse.
- het verkrijgen van speeksel is soms lastig (roggels etc), tenzij speciale afnamebuizen worden gebruikt.

Haar
Hoofdhaar groeit gemiddeld 1 cm per maand. Haar slaat alle stoffen uit bloed op. Het bepalen van geneesmiddelen in haar geeft een goed overzicht wat de patiënt de laatste maanden heeft ingenomen of niet heeft ingenomen.

Bepalingen van geneesmiddelen in eerste lijn
Voor de huisarts komen in aanmerking om voor screening aan te vragen: methanol, alcohol, aceton, amfetamine, opiaten, cocaïne, methadon en de in tabel 1 genoemde bepalingen.
Opmerking: in plaats van alcohol wordt soms aceton of antivries gedronken.
Huisartsen die in verpleeghuizen antibiotica per infuus geven, moeten soms ook concentraties van deze geneesmiddelen, zoals de aminoglycosiden, aanvragen. Op verzoek of advies van de specialist kan de huisarts concentraties laten bepalen van bv. clonazepam, ciclosporine A, methotrexaat. De (huis)arts die ook als bedrijfsarts werkzaam is, dient soms toxische stoffen zoals zware metalen te laten bepalen.
Sommige concentratiebepalingen in bloed vereisen eerst een machtiging van het Ziekenfonds.

Informatie aan het laboratorium
Voor de bepaling van de geneesmiddelconcentratie dient de aanvragende arts aan het laboratorium informatie te verschaffen over:
- de dosering en dosisfrequentie.
- tijdstip van toediening en gewenste tijdsverloop tussen toediening en bloedafname. Opmerking: het is uitermate gewenst dat degene die bloed afneemt het tijdstip van de afname aan de aanvragende arts meldt.
- wijze van de toediening (oraal, im.).
- schema (eenmalig c.q. toedieningsinterval bij chronische behandeling).
- vooral de volledige co-medicatie. De co-medicatie is van belang voor de interpretatie en vooral voor de keuze van de analysemethode (therapeutische en analytische interacties).Het ene geneesmiddel kan soms geheel onverwachts de bepaling van een ander geneesmiddel storen.
- de indicatie. In een aantal gevallen is het zinvol de indicatie op te geven. De concentratie van het geneesmiddel in serum, waarbij het therapeutisch wordt geacht te werken, is in sommige gevallen gerelateerd aan de indicatie en daarmede zal met de keuze van de analysemethode rekening moeten worden gehouden (bv. gewenste serumconcentratie van salicylaat als antistollingsmiddel ca. 50 mg/l en als antireumaticum ca. 300 mg/l).

Verder in deze paragraaf:

Print deze pagina