 |
2.1.4.1 Anticoagulantia en trombolytica
Bloedplaatjesaggregatieremmers
De meest bekende remmer van de bloedplaatjesaggregatie is aspirine (acetylsalicylzuur). Zoals hierboven reeds vermeld, is aspirine in staat het bloedplaatjesenzym cyclo-oxygenase te remmen en daarmee de vorming van tromboxaan A2 te doen afnemen. Dit leidt tot een remming van de primaire hemostase. Omdat vooral bij arteriële trombose de bloedplaatjes een belangrijke rol spelen, wordt aspirine zeer frequent voorgeschreven bij de behandeling en vooral ook preventie van deze ziekte, bv. dus bij een hartinfarct of een herseninfarct (cerebrovasculair accident, CVA). Het effect van aspirine op de bloedplaatjes is niet afhankelijk van de dosis, dus reeds zeer lage doses aspirine geven een volledige anti-hemostatisch effect en dit is een gunstige omstandigheid,omdat de bijwerkingen van aspirine wél dosisafhankelijk zijn. Deze bijwerkingen zijn, behoudens het genoemde verhoogd risico op bloeding, vooral de kans op afwijkingen aan het maagdarmslijmvlies, variërend van een lichte beschadiging van het slijmvlies (erosie) tot het optreden van maag- en darmzweren (ulcera). Het effect van aspirine op het bloedplaatje is irrever-sibel, dat wil zeggen dat als een bloedplaatje eenmaal in contact is geweest met aspirine, het voor de rest van zijn levensduur geremd zal blijven (het kernloze bloedplaatje is immers niet in staat tot eiwitsynthese). De levensduur van een bloedplaatje is circa 10 dagen, dus pas 10 dagen na het staken van aspirine zal het effect geheel verdwenen zijn. Bij patiënten die aspirine gebruiken is verhoogd bloedverlies na een invasieve ingreep te verwachten en verdient het aanbeveling (zo mogelijk) het gebruik hiervan tenminste 5 dagen voor de ingreep te staken. Een nieuwe klasse van bloedplaatjesaggregatieremmers is gericht tegen de ADP receptor op bloedplaatjes. Belangrijkste medicament in deze groep is clopidogrel (Plavix®). De voornaamste toepassing van dit medicament ligt waarschijnlijk in de combinatie met aspirine, waarbij in klinische studies belangrijke effectiviteit blijkt, bv. in het voorkomen van coronaire stent-trombose of secundaire atherosclerotische complicaties. Een andere nieuwe groep van anti-hemostatica is de klasse van IIb/IIIa-receptor antagonisten. Prototype van deze groep is een monoklonale antistof gericht tegen het IIb/IIIa receptor complex (Abciximab, ReoPro®). Door competitieve remming van fibrinogeen binding aan deze receptor zijn deze middelen zeer effectieve en krachtige remmers van de trombocytenaggregatie. Op grote schaal worden momenteel andere geneesmiddelen (peptiden of synthetische peptidomimetica) in deze klasse ontwikkeld. Antistollingsmedicijnen
Er zijn twee belangrijke en veelgebruikte medicijnen die de vorming van het fibrine stolsel kunnen tegengaan: coumarinederivaten en heparine. Coumarinederivaten, zoals acenocoumarol (Sintrommitis®) of phenprocoumon (Marcoumar®) zijn zogenaamde vitamine Kantagonisten. Zoals hierboven beschreven, zijn 4 belangrijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX en X) afhankelijk van vitamine K. Bij gebruik van coumarinederivaten ontstaat er dus een vermindering van de concentratie van deze 4 factoren in het bloed en dit leidt tot een verminderde 30 Hemostase werking van de fibrinevorming. De orale toediening van deze middelen vergemakkelijkt het gebruik van deze vorm van antistolling over een lange periode (in sommige gevallen zelfs levenslang). Coumarine therapie kent het grote nadeel van een aanzienlijke variabiliteit in werking tussen verschillende patiënten en in één patiënt over de tijd. De intensiteit van de antistolling moet dus regelmatig worden gecontroleerd middels bloedonderzoek, waarvan de uitslag wordt uitgedrukt in de zogenaamde International Normalised Ratio (INR). Opmerking: coumarines kunnen niet tijdens zwangerschap worden gebruikt. Heparine is een mengsel van gesulfateerde stoffen dat wordt verkregen uit de darmen van runderen of varkens. Heparine werkt door remming van factor IIa (trombine) en factor Xa. De werking van heparine berust op een krachtige versterking van het effect van de eerder genoemde remmer van deze twee factoren, het antitrombine III. Heparine wordt veel gebruikt bij de behandeling en preventie van zowel arteriële als veneuze trombose. Een nadeel van heparine is dat het alleen intraveneus of subcutaan kan worden toegediend. Tegenwoordig wordt op grote schaal de zogenaamde ‘laag moleculair gewicht heparine’ (‘LMWH’), zoals nadroparine (Fraxiparine®), enoxaparine (Clexane®) of dalteparine (Fragmin®) gebruikt. Dit zijn stoffen die alleen de fractie van heparine met een relatief laag molecuulgewicht bevatten . De werking van deze stoffen is niet essentieel verschillend van die van de ongefractioneerde heparine, maar er zijn twee grote voordelen: in de eerste plaats is de halfwaardetijd veel langer, zodat bij één of tweemaal daagse subcutane toediening al een goede antistolling bereikt kan worden. Daarnaast is de antistollende werking van deze middelen veel stabieler en voorspelbaarder, zodat frequente laboratoriumcontrole achterwege kan blijven. Bovendien passeren deze middelen niet de placenta. Trombolytica Men dient zich terdege te realiseren dat de bovenbeschreven antistollende middelen op zich geen stolseloplossende werking hebben: de toepassing van deze middelen bij trombose berust op het feit dat verdere trombosevorming en aangroei wordt geremd, terwijl het lichaam zelf het stolsel afbreekt. In sommige situaties echter kan het stolsel zich op zo een strategisch nadelige plaats bevinden, dat zeer snelle stolseloplossing geboden is. Een goed voorbeeld hiervan is de coronairvat trombose, waarbij het hartinfarct groter wordt naarmate het stolsel langer een goede bloedtoevoer aan de hartspier belemmert. Om een snelle, soms bijna onmiddellijke, stolseloplossing te bewerkstelligen, kan trombolytische therapie worden toegepast. Trombolytische therapie berust op het enorm activeren van het eigen stolseloplossende (fibrinolytische) systeem van het lichaam door toediening van relatief zeer hoge concentraties plasminogeen activatoren. Veelgebruikte trombolytica zijn recombinant t-PA (Actilyse®) of door streptokokken geproduceerd streptokinase. In de vaatchirurgie en radiologie wordt nog dikwijls gebruik gemaakt van het minder fibrine-specifieke urokinase. De belangrijkste bijwerking van alle plasminogeen activatoren is het optreden van ernstige bloedingen, dus ook hier geldt in sterke mate dat het te verwachten voordeel van deze therapie afgezet moet worden tegen het toegenomen bloedingsrisico bij de patiënt. Pro-hemostatica
Bij een ernstige trombocytopenie ten gevolge van verminderde aanmaak kan aan de patiënt een transfusie met donor trombocyten worden gegeven: met name is dit nodig bij een zeer diepe trombocytopenie (<10x109/l) of bij trombocytopenische patiënt met een bloeding of uit voorzorg voor een invasieve ingreep bij een patiënt met een trombocytopenie (<50x109/l). Het nadeel van trombocyten transfusie is vooral het risico op het ontstaan van allo-antistoffen, waardoor onder andere volgende transfusies ineffectief zijn. Daarnaast is er (althans theoretisch) het risico van overdracht van infectieziekten en zijn er bezwaren van donor-afhankelijkheid en logistieke aard. De behandeling van de ziekte van von Willebrand factor is gebaseerd op het verhogen van deze factor in het bloed. Dit kan meestal door patiënten een middel toe te dienen dat de uitstoot van von Willebrand factor uit de endotheelcellen (de plaats waar het wordt geproduceerd en opgeslagen) stimuleert. Na toediening van dit middel (DDAVP of desmopressine, Octostim®) vindt een 2- tot 3-voudige toename van het von Willebrand factor in het bloed plaats. Hierdoor zijn bij de meeste (kleine) operatieve ingrepen goed uit te voeren. DDAVP dient niet te worden toegepast bij instabiele coronaire syndromen (vanwege de vaso-actieve effecten) en bij nierinsufficiëntie en kinderen is attentie voor antidiuretische effecten op zijn plaats. Ook kan het gelijktijdig remmen van de fibrinolyse door antifibrinolytische medicamenten (uitleg antifibrinolytica: zie einde van deze subparagraaf ) de stolling verder bevorderen (zie verder). Bij patiënten, bij wie dit niet voldoende is, kan uit donorbloed gezuiverd von Willebrand factor worden toegediend. De meeste overige stoornissen in de primaire hemostase kunnen worden behandeld met een combinatie van DDAVP en antifibrinolytica. Indien dit onvoldoende is, kan ook in deze gevallen een trombocyten transfusie worden overwogen. De behandeling van hemofilie bestaat uit het op peil brengen van de missende stollingsfactor. Hiertoe gebruikt men uit donorbloed gezuiverde stollingsfactorconcentraten die intraveneus moeten worden toegediend. Deze concentraten zijn uiterst effectief in het behandelen en voorkomen van bloedingen en met een juiste suppletie van stollingsfactoren kunnen zelfs de grootste operaties worden uitgevoerd. Om een zo snel mogelijke behandeling te garanderen en ter vergroting van de zelfstandigheid van de patiënt, zijn de meeste ernstige hemofilie patiënten in staat zichzelf intraveneus deze concentraten toe te dienen of kunnen ouders dit bij hun kinderen doen. Het beschikbaar komen van de stollingsfactorconcentraten en de verbetering van de snelheid van behandeling heeft er toe geleid dat hemofilie patiënten, in tegenstelling tot het verleden, een vrijwel normaal leven kunnen leiden en ernstige gewrichtsschade en invaliditeit niet meer voorkomt. De grote schaduw die er over het gebruik van stollingsfactorconcentraten uit donorbloed heeft gehangen (en mogelijk nog hangt) is het risico van bloedoverdraagbare infectieziekten. Zo zijn zeer vele hemofiliepatiënten besmet geraakt met het HIV virus en overleden aan AIDS. Ook is een uiterst hoog percentage van de patiënten besmet met hepatitis C virus, met daarmee de kans op chronische hepatitis en levercirrose en op de lange termijn een verhoogde kans op leverkanker. Hoewel het donorbloed tegenwoordig gescreend wordt op alle bekende bloed-overdraagbare infectieziekten, is dit risico toch niet helemaal nihil en bestaat er natuurlijk ook altijd het risico op nieuwe, nog niet geïdentificeerde ziekten. Op dit moment komen door middel van recombinant DNA technologie geproduceerde stollingsfactor concentraten beschikbaar, welke in toenemende mate de bloedconcentraten vervangen. Een meer globale verlaging in stollingsfactoren is te behandelen door het toedienen van donorplasma (meestal ingevroren als zogenaamd ‘fresh frozen plasma’ (FFP of ESDEP®). Dit kan bv. effectief zijn bij bloedingen in het kader van leverinsufficiëntie of bij stollingsfactoren tekort als gevolg van een zeer ernstige bloeding. Tevens zijn er stollingsfactorconcentraten beschikbaar. Een voorbeeld is het ‘4-factoren concentraat’, ofwel PPSB (Cofact®), bevattende de vitamine K-afhankelijke factoren II, VII, IX en X. Deze therapie wordt vooral toegepast ter onmiddellijke coupering van stollingsstoornissen door (ernstige) vitamine K-deficiëntie of coumarine therapie. Vitamine K (Konakion®) kan worden toegediend in de vorm van druppels of kauwtabletten (uiteraard weinig zinvol in geval van verminderde opname) en kan intraveneus worden gegeven. Gezien het werkingsmechanisme duurt het circa 6 - 8 uren na intraveneuze toediening en circa 12 - 16 uur na orale toediening vóórdat suppletie van vitamine K volledig werkzaam is. Antifibrinolytica zijn medicamenten die in staat zijn de fibrinolyse te remmen. Aprotinine is een uit runderlong of –speekselklier gezuiverd peptide dat verschillende proteasen, waaronder plasmine, direct remt. Het vindt vooral zijn toepassing in de cardiochirurgie en uitgebreide leverchirurgie. Belangrijke nadelen zijn de aspecifieke werking, mogelijke anafylactische reacties en de exclusief intraveneuze toedieningswijze. Meer in gebruik zijn de lysine analogen, zoals tranexaminezuur (Cyklokapron®). Deze middelen bezetten de lysine-bindingsplaatsen van fibrine, waardoor fibrinolytische eiwitten minder gebonden aan fibrine en daardoor minder effectief kunnen zijn. Antifibrinolytica zijn effectieve pro-hemostatische geneesmiddelen, ook ter compensatie van stoornissen in de primaire hemostase en de fibrinevorming. Belangrijke contra-indicatie is het bestaan van macroscopische hematurie, vanwege het risico op obstruerende stolsels in detractus urogenitalis, waar hoge concentraties lysine analogen kunnen ontstaan.
Verder in deze paragraaf:
- Geen gerelateerde onderwerpen beschikbaar
 |
Print deze pagina |
|
|
